脂質體在醫藥中的應用

靶向給藥脂質體（ Liposomes ）是由磷脂膽固醇等為膜材包合而成。磷脂分散在水中時能形成多層微囊，且每層均為脂質雙分子層，各層之間被水相隔開，這種微囊就是脂質體。脂質體可分為單室脂質體、多室脂質體，含有表面活性劑的脂質體。按性能脂質體可分為一般質體 ( 包括上述單室脂質體、多室脂質體和多相脂質體等 ) 特殊性能脂質體、熱敏脂質體、 PH 敏感脂質體、超聲波敏感脂質體、光敏脂質體和磁性脂質體等。按電荷性，脂質體可分為中性脂質體、負電性脂質體、正電性脂質體。

脂質體作為藥物載體在惡性腫瘤的靶向給藥治療方面極具潛力。為克服脂質體作為載體的靶向分布不理想、穩定性較差的缺點，近年來開發了一些新型脂質體，如溫度敏感型、 PL 敏感型、免疫、聚合膜脂質體。前體脂質體概念的提出和研究，提供了克服脂質體不穩定的較好思路。

目前，制備脂質體的方法較多，常用的有薄膜法、反相蒸發法、溶劑注入法和復乳法等，這些方法一般稱為被動載藥法，而 pH 梯度法，硫酸銨梯度法一般被稱為主動載藥法。1 被動載藥法脂質體常用制備方法主要有薄膜分散法、反相蒸發法、注入法、超聲波分散等。陳建明等 [1] 在制備含藥脂質體時，首先將藥物溶于水相或有機相中，然后按適宜的方法制備含藥脂質體，該法適于脂溶性強的藥物，所得脂質體具有較高包封率。

1) 薄膜分散法此法是最原始但又是迄今為止最基本和應用最廣泛的脂質體的制備方法。將磷脂和膽固醇等類脂及脂溶性藥物溶于有機溶劑，然后將此溶液置于一大的圓底燒瓶中，再旋轉減壓蒸干，磷脂在燒瓶內壁上會形成一層很薄的膜，然后加入一定量的緩沖溶液，充分振蕩燒瓶使脂質膜水化脫落，即可得到脂質體。

2) 蒸發去除有機溶劑，將剩下的溶液再經超聲波處理，分離即得脂質體。超聲波法可分為兩種 “ 水浴超聲波法和探針超聲波法 ” ，本法是制備小脂質體的常用方法，但是超聲波易引起藥物的降解問題。

3) 冷凍干燥法　

脂質體混懸液在貯存期間易發生聚集、融合及藥物滲漏，且磷脂易氧化、水解，難以滿足藥物制劑穩定性的要求。目前，該法已成為較有前途的改善脂質體制劑長期穩定性的方法之一。

4)凍融法　　

此法首先制備包封有藥物的脂質體，然后冷凍。在快速冷凍過程中，由于冰晶的形成，使形成的脂質體膜破裂，冰晶的片層與破碎的膜同時存在，此狀態不穩定，在緩慢融化過程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂質體。分別用反相蒸發法、乳化法和凍融法制備了甲氧沙林脂質體。

5 )復乳法此法第 1 步將磷脂溶于有機溶劑，加入待包封藥物的溶液，乳化得到 W/O 初乳，第 2 步將初乳加入到 10 倍體積的水中混合，乳化得到 W/O/W 乳液，然后在一定溫度下去除有機溶劑即可得到脂質體。用乳化法制得脂質體的包封率比較高，但是粒徑較大。通過研究發現，第 2 步乳化過程和有機溶劑的去除過程的溫度對脂質體的粒徑有比較大的影響，較低的溫度有利于減小脂質體的粒徑，通過控制溫度可以制得粒徑為 400 nm 王健松等 [2] ，包封率達到 90% 的脂質體。

6) 注入法將類脂質和脂溶性藥物溶于有機溶劑中（油相），然后把油相均速注射到水相（含水溶性藥物）中，攪拌揮盡有機溶劑，再乳勻或超聲得到脂質體。根據溶劑的不同可分為乙醇注入法和乙醚注入法。

7) 反相蒸發法一般的制法是將磷脂等膜材溶于有機溶劑中，短時超聲振蕩，直至形成穩定的 W/O 乳液，然后減壓蒸發除掉有機溶劑，達到膠態后，滴加緩沖液，旋轉蒸發使器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續蒸發，制得水性混懸液，除去未包入的藥物，即得大單層脂質體脂質體。此法可包裹較大的水容積，一般適用于包封水溶性藥物、大分子生物活性物質等。

8) 超臨界法

　　傳統的脂質體制備方法，必須要使用氯仿，乙醚、甲醇等有機溶劑，這對環境和人體都是有害的。超臨界二氧化碳是一種無毒、惰性且對環境無害的反應介質。主動載藥對于兩親性藥物，如某些弱酸弱堿，其油水分配系數介質 pH 和離子強度的影響較大，用被動載藥法制得的脂質體包封率低。此法通常用脂質體包封酸性緩沖鹽，然后用堿把外水相調成中性，建立脂質體內外的 pH 梯度。藥物在外水相的 pH 環境下以親脂性的中性形式存在，能夠透過脂質體雙層膜。而在脂質體內水相中藥物被質子化轉為離子形式，不能再通過脂質體雙層回到外水相，因而被包封在脂質體中。主動載藥法廣義上就是指 pH 梯度法。 Tomoko Nii 等 [3] 人們把其細分為：

（ 1 ） pH 梯度法；

（ 2 ）硫酸銨梯度法；

（ 3 ）醋酸鈣梯度法。

其中硫酸銨梯度法和醋酸鈣梯度法只是 pH 梯度法的兩種特殊形式。

1) pH 梯度法pH 梯度法通過調節脂質體內外水相的 pH 值，形成一定的 pH 梯度差，弱酸或弱堿藥物則順著 pH 梯度，以分子形式跨越磷脂膜而使以離子形式被包封在內水相中。

2) 硫酸銨梯度法硫酸銨梯度法通過游離氨擴散到脂質體外，間接形成 pH 梯度，使藥物積聚到脂質體內。相比較于 pH 梯度法，硫酸銨梯度法不需要改變外水相的 pH 值，控制梯度也易實現，整個過程無需緩沖液或 pH 滴定，內水相只有 pH 梯度法更有利于脂質體的穩定。

3) 醋酸鈣梯度法

醋酸鈣梯度法通過醋酸鈣的跨膜運動產生的醋酸鈣濃度梯度（內部的濃度高于外部），使得大量質子從脂質體內部轉運到外部產生 pH 梯度。

脂質體作為一種新型的藥物傳遞系統正越來越被人們重視。評價脂質體質量的指標有外觀、粒徑分布和包封率等，其中包封率是衡量脂質體內在質量的一個重要指標。鄭慶忠等 [4] 制備方法的不同，脂質體的粒徑、結構以及包封率都不盡相同。被動載藥法適于脂溶性的藥物，包封率高且不易泄露。而主動載藥法適于兩親性藥物，其包封率一般＞ 80% ，開啟了制備高包封率水溶性藥物脂質體的新思路。當前脂質體與泡囊的研究主要集中在三個領域 : 模擬膜的研究 ; 藥品的可控釋放和在休內的靶向給藥 ; 在體外培養中將基因和其他物質向細胞內的傳遞。此外 , 在利用太陽能使水分子解離 , 具有高催化活性和選擇性的膠態催化劑的制備 , 以及乳液聚合和本體聚合機理的研究等方面也獲得了令人感興趣的進展。近來 , 一些專門從事脂質體開發的公司相繼成立 , 用脂質體包結的抗癌藥、新疫苗、各種藥品、化妝品、防曬農藥也開始上市。脂質體作為新型藥物載體，當藥物被包封后，可降低藥物毒性，減少藥物用量，進行靶向給藥，提高藥物療效。　

為了提高藥物的治療指數，降低或減少藥物的不良反應，用卵磷脂和膽固醇作為脂質體的載體材料。若將水不溶性的口服藥物制成靜脈注射液，就須將藥物的粒徑降低到亞微米或納米狀態（ 1 μ m 以下）。在制劑中常用的微粒制備方法有薄膜蒸發 - 冷凍干燥法、乳化熱固化法、溶煤蒸發法等。抗腫瘤藥物的載體脂質體作為抗癌藥物載體，具有能增加與癌細胞的親和力、克服耐藥性、增加癌細胞對藥物的攝取量、減少用藥劑量、提高療效、減少毒副作用的特點。激素類藥物的載體抗炎甾醇類激素包入脂質體后具有很大的優越性，濃集于炎癥部位便于被吞噬細胞吞噬，避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到達炎癥部位就可以內吞、融合后釋藥，在較低劑量下便能發揮療效，從而減少甾醇類激素因劑量過高引起的并發癥和副作用。將胰島素以脂質體為載體，以求提高生物利用度和病人的順應性。但仍存在包封率低和藥物在胃腸道失活問題。脂質體內包含有胰島素，包裹率為 20.3 ％。胰島素脂質體可抵抗胰蛋白酶對胰島素的降解。

3) 酶的載體

脂質體的天然靶向性使包封酶的脂質體主要被肝攝取。脂質體是治療酶原貯積病藥物最好的載體，有人應用包封淀粉 - 葡萄糖酶的多室脂質體治療 II 型糖原貯積。

4) 解毒劑的載體　　

EDTA 或 EDPA 可以溶解金屬，治療金屬貯積病。但由于這些螯合物不能通過細胞膜而影響了它們的體內效果楊志軍等 [5] ，如果將螯合物制成脂質體劑型，脂質體作為將整合物轉運到貯積金屬的細胞中的載體。

5) 抗寄生蟲藥物的載體

脂質體作為網狀內皮系統的藥物載體是脂質體最成功的應用之一。利用脂質體的天然靶向性，可以用其治療網狀內皮系統疾病。

6) 抗菌藥物的載體

利用脂質體與生物細胞膜原劑量的 1 ／ 10 即可具有透過角膜作用 MariaB 等 [6] 。

7) 透皮給藥的載體

脂質體以其良好的生物相容性和促進藥物透皮吸收特性作為經皮給藥載體己成為一個研究熱點。

脂質體中脂質的組成對藥物的滲透有一定的影響。 CroweJH 等 [7] 由極性接近皮膚的神經酰胺、膽固醇、脂肪酸和膽固醇硫酸酯等組成的所謂角質脂質體劉陶世等 [8] ，可使藥物有較大的皮膚透過性和穩定性，這是由于與角質層有相同的脂質，易互相融合所致。脂質體脂質的流動性也影響藥物透皮滲透性。固態脂質體與皮膚的結合少于液態脂質體，液態脂質體增加角質層脂質的流動性，而固態脂質體降低角質層脂質的流動性，液態脂質體促進透皮的效果優于固態脂質體魯小青等 [9] 。5 前體脂質體（ proliposome ）

又稱重建脂質體系脂質體的前體形式，張學農等 [10] 通常為具有良好流動性能的粉末，應用前與水水合即可分散或溶解成脂質體。它具有脂質體制劑的一系列作用特點，又可提高藥物的療效，減少藥物的毒副作用，而且增加制劑的穩定性和高溫滅菌等問題，為脂質體的工業化生產奠定了基礎。